Зайцев дебютирует в печати в 1901 году. Его ранние рассказы («Тихие зори», 1906) вызывают интерес критиков. В эти годы формируется его импрессионистическая манера, близкая к поэзии в прозе. Важную роль играет знакомство с Чеховым, чьё влияние ощущается в лиризме и внимании к деталям. В 1915 году выходит «Дальний край», который вызывает споры в критике.

В 1922 году Зайцев выезжает за границу и больше не возвращается в Россию: Берлин, затем Италия, с 1924 года — Париж. Он входит в круг ведущих авторов русского зарубежья, печатается в «Современных записках» и «Возрождении». Выходит «Преподобный Сергий Радонежский» (1925), после поездок на Афон и Валаам — очерки «Афон» (1928) и «Валаам» (1936). В 1932 году завершена «Жизнь Тургенева» — первая из его художественных биографий.

Годы оккупации писатель проводит в Париже. Он не сотрудничает ни с одной из воюющих сторон и почти не печатается; заработком остаются случайные переводы и частные уроки. В это время он продолжает работу над книгой о Жуковском и ведёт дневниковые записи, из которых позже вырастет поздняя мемуарная проза. Христианская основа его взгляда на историю проявляется в военные годы особенно отчётливо.

С 1947 года и до конца жизни Зайцев возглавляет Союз русских писателей и журналистов во Франции. Выходят «Жуковский» (1951), «Чехов» (1954), мемуарные книги «Далёкое» (1965) и «Река времён» (1968); завершается многолетний труд над переводом «Ада» Данте. В 1962 году писатель выдвинут на Нобелевскую премию по литературе. Умер 28 января 1972 года в Париже, похоронен на кладбище Сент-Женевьев-де-Буа.